藩に蔵番辞職願いを出し、８月に許される。従兄弟の磯五郎を妹里与の婿養子とし家督を譲って権太夫と名乗らせる。江戸へ出る決意を固める。

江戸へ行くため故郷を去り、渡辺桃源らと有馬温泉に長期滞在、別れを惜しむ。大坂を経て６月、江戸に到着。直ちに本草学者田村藍水の門に入る。

幕府の儒者、林大学頭に入門、湯島の聖堂に寄宿。

本草学者としての名が高まり、高松藩に三人扶持で再び登用される。

藩主松平頼恭、将軍の名代として京都の朝廷に伺候、源内も随行を命じられる。

頼恭の命により相模の海岸で貝類を採集。

御薬坊主格に登用され、四人扶持銀十枚に加俸。

頼恭の帰国に随行、途中、紀州海岸で貝類採集を命じられる。

頼恭の命で領内の薬草採取。この頃、将軍御側衆、田沼意次と接触。

オランダの植物図鑑『紅毛花譜』を入手。

藩から辞職の許可が出たが『仕官御構』の条件を付けられる。

幕府から伊豆芒消御用を命じられる。この年、神田白壁町に居を構える。

初めて博物書『紀州物産志』を出版。

中島利兵衛と協力して火浣布の試織に成功。

『火浣布説』を刊行。意次を通じて将軍にも献上。

中国商人から軍馬の覆い布用の特大石綿布の注文来る。

秩父で金銀銅鉱石や磁鉄鉱を発見。『火浣布略説』を発表。

平秩東作の『水の往方』に序文を寄せる。

この年、江戸でブームとなった絵暦の交換会に頻繁に出席、近くに住む美人画家、鈴木春信と共に浮世絵の多色刷技術を開発。『東錦絵』と名付ける。

大田南畝を知る。この年、秩父で金山開発に着手。

南畝の処女作『寝惚先生文集』に序文を贈る。

ポルノ浄瑠璃『長枕褥合戦』を書くが出版は見合わせる。

『紅毛魚譜』『紅毛禽獣魚介虫譜』『世界図』を入手。

『痿陰隠逸伝』を書く。資金調達のため建築請負を手広く営業。

浄瑠璃脚本『神霊矢口渡』完成。

幕府から御蘭陀翻訳御用を命じられる。

長崎に出発。

・諸国に伊勢お蔭参り大流行。

『陶器工夫書』を天草代官に建白。
長崎からの帰途、摂津の多田銀山・銅山の排水工事を指導、大和金峰山の鉱脈調査。郷里志度浦に天草の陶土を送り、スポンサーの桃源に勧めて陶器を試焼させる。
この頃、旅費に窮して、大坂に長期滞在、御蘭陀渡りの品を売って金策に奔走。

鉱山師吉田理兵衛と共に秋田藩の招きで鉱山開発に秋田へ出発。

秋田院内銅山に到着。下旬、角館で小田野直武に出会い、西洋画の技法を伝授。

阿仁銅山へ赴き、吉田と共に粗銅から銀を抽出する技術を教える。

江戸へ帰着。

中津川鉄山、精錬に失敗し休山。

・杉田玄白らの『解体新書』完成、刊行。

エレキテルの復原製作に成功する。『長枕褥合戦』刊行。

浄瑠璃『荒御霊新田神徳』上演。評判はぱっとせず。

朝、思い違いから客を殺傷、入牢。事件の際の手傷から破傷風にかかる。